Analyse des génomes

V. ANALYSE BIOINFORMATIQUE DES GÉNOMES 1. Les organismes modèles 2. Génomique : analyse structurale du génome et du protéome a. Génomique comparative - Phylogénie et organisation comparée des génomes - Analyse du polymorphisme par SNP b. Génomique structurale 3. Génomique fonctionnelle : analyse du transcriptome et du protéome a. Expression génique - Méthode SAGE - Puces à ADN b. Protéomique 4. Physiomique : analyse du métabolome et du physiome

La génomique (terme créé en 1986 ) est l'analyse des génomes , pris comme un tout. Elle fait appel à une technologie industrielle robotisée et informatisée qui seule permet d'appréhender ces énormes objets biologiques. Cette approche globale est à la fois aboutissement et déclencheur d'un virage technique mais aussi conceptuel.

Changement quantitatif

Les programmes de séquençage systématique des génomes dans les années 90, suivis quelques années plus tard des programmes de recherche systématique de la fonction des gènes , ainsi que de leur expression a conduit à une accumulation sans précédent de données. Cela s'est traduit par un fonctionnement soit en consortia par convergence d'équipes soit par mise sur pied de structures technologiques rassemblant ces moyens dans un même lieu (ex: TIGR/Celera aux USA ou Généthon/Génoscope en France). Le défi quantitatif a ainsi été relevé grâce au concours de l'informatique (notamment grâce aux séquenceurs automatiques).

Défi qualitatif

Les données s'accumulent beaucoup plus vite que la capacité à les analyser et à en tirer le bénéfice potentiel, c'est à dire, à interpréter et transformer ce pool de données en connaissances nouvelles utilisables à leur tour.

Une ère nouvelle en biologie

Etape artisanale Dans les années 70-80, la même personne (la même équipe), attelée à une thématique particulière, est tour à tour celle qui réalise l'expérience et celle qui en analyse les résultats en utilisant la bioinformatique sur son microordinateur. Cette même personne assure toutes les étapes allant du séquençage à la détermination de la fonction de la séquence soumise alors à une banque nucléique ( EMBL ou GenBank ). Etape industrielle Depuis les années 90, la production en masse des données génomiques est pilotée par des personnes qui ne sont généralement pas impliquées dans leur analyse : il y a coupure entre la production de données et la capacité à leur donner une validation biologique.

Il est internationalement convenu que les données génomiques, du moins celles produites dans le cadre de programmes publics nationaux et internationaux soient accessibles à tous. Le facteur compétitif se trouve de ce fait davantage porté sur l'analyse des fonctions. Des moyens technologiques et bioinformatiques à caractère systématique appliqués à l'analyse de l'expression des génomes commencent à voir le jour. De nouvelles stratégies expérimentales abordent l'analyse du polymorphisme ou de l'expression différentielle des gènes à l'aide d'analyses en parallèle à grande échelle. La recherche de gènes-candidats, impliqués dans un processus physiologique ou pathologique spécifique, représente un intérêt majeur pour l'industrie pharmaceutique et biotechnologique (recherche de nouvelles cibles).

Nouvelle échelle - nouvelle vision

Le passage de l'analyse des séquences à l'analyse des génomes se caractérise ainsi donc par :

un changement d'échelleL'analyse génomique étudie non plus quelques séquences mais opère sur plusieurs centaines ou milliers de séquences à la fois. un changement de visionLa séquence représente une sorte de "photographie" dans le temps : l'analyse de la séquence ne peut donc révéler qu'une vision statique. En revanche, l'analyse génomique, qui suppose l'étude de l'ensemble des gènes, de leur fonction, de leurs interactions et des interactions entre leurs produits d'expression, ouvre le champs à une vision dynamique (spatiale et cinétique).

Cela a pour conséquence une globalisation des approches en biologie. La génomique permet ainsi d'accéder à une connaissance intégrée de la cellule.

Différents niveaux d'études

La génomique est l'étude détaillée des fonctions et des interactions des gènes. Ces fonctions et interactions peuvent être analysées à plusieurs niveaux :

le génome le transcriptome le protéome le métabolome le physiome

L' annotation du génome consiste à prédire et localiser l'ensemble des séquences codantes ( gènes ) du génome et à déterminer et identifier leur structure, leur fonction ainsi que les relations entre les entités biologiques relatives au génome. Il existe plusieurs niveaux d'annotation du génome qui viennent se supperposer aux différents niveaux d'études :

Génomique au sens 1er du terme Ce premier niveau enrichit l' annotation syntaxique ainsi, qu'en partie (par prédiction), l' annotation fonctionnelle . ( Analyse syntaxique des séquences du génome ). La connaissance de la structure physique du génome permet de déduire à partir du code génétique les séquences des ARN et des protéines et peut éventuellement prédire et inférer leurs fonctions. Mais elle ne révèle rien des séquences effectivement exprimées dans telle ou telle cellule, de leur taux d'expression, des modifications des produits de la transcription ni des modifications post-traductionnelles qui affectent les protéines. Séquencage du génome de cet organisme Le séquençage a pour objectif de décoder la syntaxe du génome. Analyse de la structure physique du génome Analyse de la structure du protéome ( génomique structurale ). Détermination de la structure 3D des protéines. Génomique fonctionnelle La génomique fonctionnelle alimente l' annotation fonctionnelle du génome. Analyse fonctionnelle du génome ("Post-génomique" : Analyse du transcriptome et du protéome ). La génomique fonctionnelle s'attache à déterminer la sémantique des gènes, c'est à dire à trouver leur sens, leur signification biologique, leur fonction dans la cellule par analyse directe de leurs produits d'expression ( ARN et protéines ) Physiomique La physiomique informera l'annotation du métabolome et du physiome . Analyse du métabolome et du physiome Celle-ci consiste à étudier l'ensemble des interactions entre gènes, produits géniques, protéines, ligands, substrats impliqués dans les diverses voies métaboliques de l'organisme.